2017年3月11日(农历2017年2月14日)，历史上最著名抗生素“四环素”发明者劳埃德去世。 劳埃德·科诺菲尔(Lloyd Conover)是一名化学家，他研制出了一种后来被广泛应用的抗生素，这项具有突破性的发明就是四环素，是最有效的抗生素之一。它的发现彻底改变了抗生素开发的方式。2017年3月11日，劳埃德在福罗里达州的圣彼得堡去世，终年 93 岁。 劳埃德的儿子克莱格确认了他的死讯。 科诺菲尔于 1950 年在位于布鲁克林的辉瑞公司开始了他的研究。青霉素的发现成功遏止了第二次世界大战战场上的感染，制药公司因此竞相研究新的抗生素。最早发现的抗生素大多由生长在土壤中、或以腐烂水果为食的微生物在自然条件下生成的化学物质。比如用于治疗感染的抗生素就来自于一只腐烂的西瓜。 当时并没有科学家想到有可能改善抗生素的特性。他们认为在进化的过程中，抗生素是微生物得以生存的终极武器。 科诺菲尔博士却对两种自然生成的抗生素产生了兴趣。除两个原子外，这两种抗生素在化学成分上完全相同。在科诺菲尔看来，这两个原子的存在并没有什么道理。每一种抗生素都有一个氯原子和一个氧原子，而这两个位置本来应该是氢原子。如果把它们都换成氢原子，会不会使药效增强呢? 通过常规的化学操作，他将一种抗生素的氯原子替换成了氢原子，从而得到了一个更为稳定的分子。他只有一名助手，在 1992 年接受《克利夫兰老实人报》(The Plain Dealer of Cleveland)采访时他说：“如果失败了，我们不希望有其他观众在场。” 替换的结果就是四环素，相比用来提取它的药物来说，这种强效抗生素的副作用很小。科诺维尔写道：“这就证明，通过对物质的调整可以制造出更优秀的药品。” 实际上，如今所有的抗生素都是半人工合成的，这也就是说，通过物质改造，这些抗生素能够对抗更多种感染并减轻副作用。 抗生素几乎被视为万灵药，四环素对众多致命的感染都有效果，其中包括能导致食物中毒的沙门氏菌，引起血液、皮肤和泌尿感染的细菌、淋病、肺炎以及链球菌感染。 这种抗生素受到了饲养猪和鸡的农夫的青睐，因为它可以促进生长并减少密集养殖造成的相互感染。果农也在果园喷洒四环素，用以防止火疫病等疾病。 虽然四环素获得了商业上的成功，但却引来了无数专利上的麻烦。有三家制药公司都表示他们的科学家在科诺维尔之前发现了四环素，只不过他们的专利申请晚于科诺维尔。辉瑞给竞争者们颁发了使用许可，以此来解决争端。联邦政府质疑说，在专利权合法的基础上，这种授权是一种反竞争行为。 科诺维尔 1984 年发表在《研究管理》(Research Management)期刊上的文章中写道：“这让我有了第二份事业：写证词和出庭作证。” 他还写道，在科学会议上，他对于那些认为他的专利申请是个错误的同行们感到十分寒心。1982 年，也就是科诺维尔教授发明四环素的三十多年之后，费城一个联邦上诉法院肯定了这项专利，由此他们的授权协议也合法了。 上诉结束之后，四环素的大量使用让多种细菌对抗生素产生了抗药性，也降低了四环素对抗多种感染的药效。 四环素依然广泛用于治疗青春痘和寄生虫病，如莱姆病、洛杉矶山斑疹热和 Q 热病。为了控制细菌产生抗药性，许多欧洲国家和美国目前都抵制非治疗性四环素在农业中的使用。 劳埃德·希尔雅德于 1923 年 6 月 13 日出生于新泽西州的奥兰治县。他的父亲约翰是一名律师，母亲玛格丽特·安娜·卡梅隆(Marguerite Anna Cameron)是一名艺术家。从童年看到父亲拌水泥修复挡土墙开始，他就对化学产生了兴趣。 他在某次接受采访时说：“物质的变化真的让我着迷。” 为了满足好奇心，他利用在家附近发现的东西开始了他的科学项目。有一次，他用母亲的壶和锅融化了水管工留下的铅，做成了一个可以发射铅质小球的微型蒸汽动力大炮。 1941 年，他开始在美国麻州的埃莫赫斯特大学读书，但中途被二战打断。在海军中度过的三年时间里，他壮志满怀地在太平洋上的一艘军舰上服役并升为海军中尉。 战争结束之后，他回到了埃莫赫斯特大学，1947 年获得了学士学位。1950 年他在罗切斯特大学获得了博士学位，当时辉瑞公司的待遇要好过学术机构，为了供养家庭，他来到了辉瑞药业。 他的第一个妻子弗吉尼亚·柯克(Virginia Kirk)在 1988 年逝世。他的第二任妻子玛丽·所罗门斯于 2003 年逝世。 2005 年，劳埃德·康诺菲尔(Lloyd Conover)在婚礼上对妻子凯瑟琳·米切姆(Katharine Meacham)宣誓，就在这次仪式中，米切姆的孙女温妮弗莱德·米切姆·莱格顿(Winifred Meacham Legerton)与大卫·克里福德·勒夫(David Clifford Love)也举行了婚礼。图片版权：Benjamin Porter/《纽约时报》 除了他的儿子克莱格，他在世的亲人还包括了他的现任妻子凯瑟琳·米切姆、两个儿子柯克(Kirk)和罗杰(Roger)、他的女儿海瑟·科诺维尔(Heather Conover)以及四个继女苏·勒夫(Sue Love)、弗吉尼亚·卡博维奇(Virginia Karpovich)、凯瑟琳·米切姆(Katharine Meacham)和劳拉·基尼(Laura Keane)、两个继子沃尔特·所罗门斯(Walter Solomons)和安德鲁·米切姆(Andrew Meacham)，另外还有 16 个孙辈以及 7 个曾孙辈。 辉瑞公司为科诺菲尔教授增配了一个团队，专门研究土霉素和氯四环素的结构。这个项目为科诺菲尔教授最终的发明奠定了基础。在团队完成研究任务之后，便由资深科学家开始撰写研究论文，从而让科诺菲尔可以自由支配时间。 科诺菲尔博士在一次采访中说：“每个人都认为这个项目已经结束了，但我还想继续研究这些有趣的分子。” 科诺菲尔在几个月内完成了四环素的研制。他说：“第一次实验就成功了，和我做过的大部分实验都不一样。”在一年之内，辉瑞就对四环素进行了人体实验。 科诺菲尔博士一生都在辉瑞公司做研究工作。他协助完成了噻嘧啶和甲噻嘧啶的研发工作，这两种药物都用来治疗寄生虫病的感染。科诺菲尔也因此从公司的高层升至农业产品研发部的高级副总。他在 1984 年退休。 虽然辉瑞药业极力维护科诺菲尔的专利，但公司在药物的推广上并不如其他竞争者那样卖力。 科诺菲尔博士说：“辉瑞公司卖掉了四环素的发明，但从未推广过这种抗生素，很让人失望。”